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  天津中医药大学第一附属医院血液科,始建于1972年,是本院成立较早的科室之一,是天津市规模最大的中医、中西医结合治疗血液病的临床科室,是天津市中西医结合学会血液学专业委员会挂靠单位,2005年被评为为天津市卫生局重点专科,2007年被国家中医药管理局评为“十一五”重点建设专科,2012年被国家中医药管理局评为“十二五”重点学科...【详细】
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  巨幼细胞贫血

  巨幼细胞贫血是由于叶酸和(或)维生素B12缺乏引起的贫血。叶酸和维生素B12参与细胞核DNA的合成,缺乏时造成细胞核发育障碍,故是一种全身性疾病。除贫血外,皮肤粘膜等增殖较快的细胞亦可受累。维生素B12缺乏可影响神经系统。

  一、叶酸的功能叶酸属水溶性B族维生素。机体所需叶酸由食物提供,本身不能合成。绿色蔬菜、水果、酵母、动物肝肾等组织富含叶酸。叶酸主要在空肠吸收。人体的叶酸储存量约为5~10mg,主要以多谷氨酸盐形式储存于肝脏。叶酸每日需要量为200µg。叶酸及其代谢产物主要通过肾脏排泄,少量由胆汁排泄。胆汁排泄的叶酸可被肠道再吸收,构成叶酸的肠肝循环。叶酸缺乏可造成DNA合成障碍,细胞核发育迟缓,导致巨幼细胞贫血。

  二、维生素B12的功能高等植物不能制造维生素B12。人体所液中的维生素B12主要以甲基钴胺形式存在。正常成人约有3~5mg的维生素B12储存量,大部分储于肝脏。维生素B12每日需要量仅为2~5µg。维生素B12排泄甚少,主要经尿排泄,每日约30ng。泪液、唾液及乳汁亦排出微量维生素B12。经胆汁排泄的部分维生素B12可被肠道再吸收,构成维生素B12的肠肝循环。维生素B12参与多种代谢,缺乏时导致DNA合成障碍,影响神经髓鞘形成,从而出现神经系统症状。

  【病因的发病机制】

  一、病因叶酸和维生素B12缺乏的原因概括如下。

  (一)叶酸缺乏①摄入量不足:食物供给不足是叶酸缺乏最主要的原因。叶酸广泛存在于多种食物,但因对热敏感,过度烹饪将造成其破坏。乙醇影响叶酸的代谢,酗酒特别是伴有肝硬化者易于发生叶酸缺乏。婴幼儿叶酸缺乏多因喂养不当所致;②吸收不良:病因包括小肠炎症、肿瘤、肠切除术后等;③需求量增加:见于生长快速的婴幼儿、妊娠、慢性炎症及感染、恶性肿瘤、慢性溶血性疾病、甲状腺功能亢进和白血病等情况;④药物影响:氨甲蝶呤是直接的叶酸拮抗剂。其他影响叶酸代谢或吸收的药物有苯妥英钠、扑痫酮、苯巴比妥、卡马西平、柳氮磺吡啶及氨苯蝶呤等。

  (二)维生素B12缺乏严格的素食者是易发生维生素B12缺乏的特殊群体。吸收不良是维生素B12缺乏的主要原因。①内因子缺乏:全胃切除后所有分泌内因子的细胞均丢失,如不加干预,患者最终将不可避免地发生维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血。发病时间平均在术后5年(2~10年)。少数胃大部分切除者亦可发生维生素B12缺乏,但潜伏期更长。恶性贫血患者出现抗壁细胞抗体和抗内因子抗体,造成维生素B12吸收障碍。②小肠疾患:小肠细菌过度增殖综合征、回肠切除或回肠旁路术后等。③药物诱发:对氨基水杨酸、秋水仙碱、新霉素、奥美拉唑及乙醇等药物均有引起可逆性维生素B¬12缺乏的报道。④其他原因:包括先天性转钴蛋白II缺乏症、慢性胰腺疾病、长期血液透析等。

  二、发病机制叶酸和维生素B12均为DNA合成过程中的重要辅酶,缺乏时将造成细胞DNA合成障碍。造血细胞受累导致细胞体积大,呈现巨幼变形态。受累的红系前体细胞不能正常分化发育成熟,大部分在骨髓中原位破坏,称为无效造血。维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血可引起神经脱髓鞘变,出现相应神经系统表现。

  【临床表现】

  一、血液系统表现患者发病缓慢,特别是维生素B12缺乏所致者。就诊时多呈中至重度贫血,并伴有贫血的一般表现,如头晕、乏力、活动后心悸气促等。部分患者出现轻度黄疸。少数患者可有脾大。

  二、非血液系统表现①消化系统:常见症状有食欲不振、腹胀、腹泻或便秘。部分患者可发生舌炎。②神经系统:见于维生素B12缺乏,特别是恶性贫血,周围神经亦可受累,出现周围神经病和亚急性脊髓联合变性的表现,如四肢远端麻木、深感觉障碍、共济失调和锥体束征阳性。轻度脑功能障碍以抑郁和记忆障碍为常见,严重者偶可出现妄想、幻觉及躁狂等精神异常症状。③其他表现:部分患者可有体重降低和低热。

  【实验室检查】

  一、血象贫血呈大细胞性(MCV>100fl),也可为正常细胞正常色素性。血片中可见红细胞大小不均,以大细胞为主,网织红细胞正常或轻度增多。严重者可呈全血细胞减少。

  二、骨髓象增生活跃,以红系细胞增生为主。各系细胞均呈巨幼变特征,胞体增大,细胞核发育落后于细胞浆。可见双核或多核巨幼红细胞。巨晚幼粒细胞和巨杆状核粒细胞在发病早期即可出现。巨核细胞胞体巨大,分叶过多,胞浆内颗粒稀少。

  三、生化检查①叶酸和维生素B¬12测定:是诊断的重要依据。血清叶酸<6.81nmol/L,红细胞叶酸<227nmol/L可诊断为叶酸缺乏。血清维生素B12<74pmol/L可诊断为维生素B12缺乏。②胆红素代谢:因无效造血,胆红素可轻度升高,尿胆原排出增多。③铁代谢:如不伴有缺铁,多数患者血清铁升高,骨髓内外铁正常或轻度增多。④红细胞酶类:大多数患者的血清乳酸脱氢酶活性升高,其他红细胞酶如苹果酸脱氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和α-羟丁酸脱氢酶活性亦升高

  【治疗】营养性缺乏者应补充相应维生素,吸收不良者应寻找并去除病因。

  一、叶酸治疗一般选用口服制剂,叶酸5~10mg,每日3次。吸收障碍者可改用注射制剂四氢叶酸钙,3~6mg肌肉注射,每日1次,直至血象完全恢复。如伴有维生素B12缺乏,单用叶酸可加重神经系统症状,应同时合用维生素B12。

  二、维生素B12治疗维生素B12100µg肌肉注射,每日1次,直至血象完全恢复。全胃切除或恶性贫血患者因维生素B12吸收障碍为不可逆性,需终生维持治疗,维生素B12100µg肌肉注射,每月1次。

  叶酸和维生素B12治疗开始后,患者的网织红细胞在4~6天内即见上升,10天左右达高峰,骨髓细胞巨幼变亦迅速改善,伴以血红蛋白的上升。大多数患者血象在1~2个月内恢复正常。如病情恢复不满意,应注意查找原因并加以纠正(如伴有缺铁,应补充铁剂)。

  【中医治疗】

  巨幼细胞贫血属于中医学中“虚劳”、 “虚劳”等范畴,乃因先天、后天亏虚,血液生化不足,以致营血亏少,脏器失于濡养。本病多有饮食不节,并伴有胃肠症状。偏食习惯:不吃或极少吃肉类食物而缺乏维生素B12,常有舌红刺痛、纳呆痞满,腹泻等症状;不吃或少吃新鲜绿叶蔬菜缺乏叶酸,常有手足麻木、刺痛、发紫、僵硬,及舌面高低不平、舌边参差不齐体征。本病病情进展可出现面白,皮肤干燥,头晕乏力,心悸气促及下肢麻木不仁、浮肿等重症,属“精气夺则虚”之虚证,病位早起在脾,晚期累及肾。临床证型大致分为心脾两虚、气血两虚、脾肾两虚等证型,治以健脾益气养血为基本原则,病势日久,伴有肾虚诸证,宜予健脾益肾治疗。常用方剂如:归脾汤、八珍汤、十四位建中汤等;中成药如:归脾丸、八珍丸、人参养荣丸、人参健脾丸、金贵肾气丸、补中益气丸、阿胶补血膏、生脉饮、人参鹿茸丸等,另外还有针灸、推拿、足穴按摩等多种治法。

  【预后】

  本病属血液系统良性疾病,适当补充叶酸和(或)维生素B12可恢复。加强营养知识的宣传教育,提高群众卫生保健意识,有助于营养性巨幼细胞贫血的预防。易发人群如婴幼儿和孕妇应注意合理饮食,必要时补充相关维生素。

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