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  天津中医药大学第一附属医院血液科,始建于1972年,是本院成立较早的科室之一,是天津市规模最大的中医、中西医结合治疗血液病的临床科室,是天津市中西医结合学会血液学专业委员会挂靠单位,2005年被评为为天津市卫生局重点专科,2007年被国家中医药管理局评为“十一五”重点建设专科,2012年被国家中医药管理局评为“十二五”重点学科...【详细】
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  血色病

  血色病(HC)又叫遗传性血色病(HHC,HH),属于常见的慢性铁负荷过多疾病,是常染色体隐性遗传疾病;由于肠道铁吸收的不适当增加,导致过多的铁储存于肝脏、心脏和胰腺等实质性细胞中,导致组织器官退行性变和弥漫性纤维化、代谢和功能失常。主要临床特点为皮肤色素沉着、肝硬化、继发性糖尿病。

  病因

  自1865年Trousseau首先报道一例血色病后,过去认为本病是由于饮酒过多或饮食等外界原因而引起的。以后经过检测HLA类型,并经统计学处理证明本病的发生是与第6号染色体上短臂HLAⅠ类复合物紧密相关。主要是HLA-A3-B14,HLA-A3-B7,其频率比正常人明显为多,1989年发现HLA-A2及A11是第二个常见等位基因,也有报道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15异常基因,经家系调查及HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。

  在同一家族中与HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位点抗原相互传递,而形成纯合子或杂合子。有任何一个异常h的单倍型(Hh)为杂合子;没有异常单倍型,有二个正常单倍型(HH)者为正常。按孟德尔常染色体隐性遗传模式遗传。

  2临床表现

  随着时间延长和铁的积累,HHC病人逐渐出现症状并渐加重。HHC早期通常无症状或者初始症状无特异性,包括虚弱无力、关节痛、昏睡、慢性疲劳、体重减轻(消瘦)、腹痛、皮肤颜色改变、缺乏性欲等。晚期本病最主要的三大临床表现是皮肤铁色素沉着、继发性糖尿病、肝硬化。

  HFE相关HHC,男性的临床表现通常在40~50岁变得明显;女性患者症状常发生在绝经期后,发病年龄常较男性晚。非HFE基因改变所致HHC与HFE-相关HHC有共同的临床特点。青少年HHC:典型者在10~30岁发病;常见并发症包括:DM、性腺功能低下、心律失常、心衰,与HFE相关HHC相比更常出现心力衰竭。

  1.皮肤色素沉着

  90%~100%的病人有皮肤色素沉着。特征性的金属颜色或石板灰色有时被描述为青铜色或暗褐色,这是由于黑色素增多(导致青铜色)和铁沉积(导致灰色色素)沉着在真皮中。皮肤干燥,表面光滑、变薄、弹性差,毛发稀疏脱落。色素沉着通常为全身性,但皮肤暴露部位、腋下、外阴部、乳头、瘢痕等部位可能更为明显。口腔黏膜及牙龈亦有色素沉着。色素沉着的分布特点与慢性肾上腺皮质机能不全相似。

  2.继发性糖尿病

  见于50%~80%的患者,在有糖尿病家族史的患者中更可能发生。早期轻度受损者可无典型症状,中、后期胰岛受损严重者则可有典型症状。晚期并发症与其他原因引起的糖尿病相同。未及时治疗者可发生急性代谢紊乱并发症如酮症酸中毒、非酮症高渗糖尿病昏迷等。过去认为胰岛B细胞破坏是导致糖尿病的主要原因,但近年发现有的患者血中胰岛素浓度并无明显下降,故有人认为铁有直接拮抗胰岛素的作用,可使外周组织对葡萄糖的利用降低,从而导致血糖升高及糖尿病。治疗与其他类型的糖尿病相似,但HC患者更经常伴有明显的胰岛素抵抗。

  3.肝脏病变

  是HHC最常见的临床表现。肝肿大可先于症状或肝功异常出现,有症状的患者中90%以上都可出现肝肿大,其中部分患者几乎没有肝功能受损的实验室证据。转氨酶轻度升高见于30%~50%病人,放血疗法后,转氨酶恢复正常。晚期出现肝功能减退和门静脉高压,严重者可发生上消化道出血及肝昏迷,门静脉高压和食道静脉曲张的出现比其他原因引起的肝硬化少见。HHC的长期肝硬化患者中14%(10%~30%)发生癌变,高于任何类型的肝硬化,常作为一种晚期后遗症出现;大多数肿瘤为多灶性,出现症状时可能已经转移。脾大见于大约半数的有症状的患者中。

  4.心脏病变

  充血性心力衰竭常见,见于约10%的年轻患者,尤其是青少年血色病患者。充血性心力衰竭的症状可能突然出现,若未经治疗可迅速发展直至死亡。心脏呈弥漫性扩大,如果没有其他明显的临床表现可能被误诊为特发性心肌病。心律失常、心绞痛、心肌梗塞较为少见。心律失常包括室上性过早搏动、阵发性快速型心律失常、心房扑动、心房颤动、房室传导阻滞、心室颤动。

  5.内分泌腺功能减退

  最常见的为性腺功能减退,可能早于其他临床症状。男性表现为阳痿、性欲消失、睾丸萎缩、精子稀少、不育、男性乳房发育;女性有月经紊乱稀疏、闭经、不孕、体毛脱落等。上述改变的原因主要是由于铁沉积损害下丘脑—垂体功能所致的促性腺激素产生减少。还可能出现垂体前叶和肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能减退症和甲状旁腺功能减退症。儿童起病者可有生长发育障碍,严重时可导致侏儒。

  6.关节病变

  关节病变发生于25%~50%的患者中,通常在50岁以后出现,但可为首发临床表现或在治疗很长时间后才发生。手关节尤其第2、3掌指关节通常最先受累,随后还可累及腕、髋、踝,膝关节等。关节受累后出现关节炎症状,如关节疼痛、活动不灵、僵硬感等,但无红肿与畸形。

  7.其他临床表现

  有胰腺外分泌障碍时可出现消化不良、脂肪泻、上腹部隐痛不适等与慢性胰腺炎相似的表现。红细胞生成正常,没有贫血。血液学方面的异常不常见到。患者抗感染能力一般下降,易发生细菌性感染如肺炎、败血症、腹膜炎等。

  3检查

  1.外周血

  多正常晚期合并严重肝硬化可出现贫血、白细胞和血小板减少。

  2.血清铁(SI)

  早晨空腹血清铁在正常人为60~180μg/dL(11~30μmol/L),而HHC在180~300μg/d(32~54μmol/L)。血清铁水平的升高还可见于酒精性肝病患者。血清铁对筛查HHC没有转铁蛋白饱和度可靠,但是可以用于检测放血疗法效果。

  3.血清铁蛋白(Ferritin)

  血清铁蛋白在正常男性为20~200μg/L(ng/ml),在正常女性为15~150μg/L(ng/ml)。男性:HHC病人为300~3000μg/L,女性HHC病人为250~3000μg/L。血清铁蛋白升高还可见于炎症感染、恶性肿瘤、甲亢、慢性肝病。血清铁蛋白水平每增加1μg/L反映体内铁储存增加约65mg。

  4.转铁蛋白饱和度

  转铁蛋白饱和度(未饱和的铁结合力、transferrinsaturation)=血清铁/血清总铁结合力×100%,是一项反映铁增加的敏感、特异性指标,早期可发现生化异常。正常人为20%~35%,而HHC可以达到55%~100%。升高还可见于各种坏死炎症性肝病(慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝)、某些肿瘤等。

  联合血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度检测是检测HHC的敏感性和特异性较高的方法。

  5.肝脏组织检查

  可观察到肝组织纤维化与肝硬化的程度,并可用化学方法测定肝铁浓度。这是诊断血色病肯定的诊断方法。用普鲁士蓝染色观察可染的含铁血黄素应作为肝活检的常规方法。

  6.骨髓涂片或切片

  含铁血黄素颗粒增多。尿沉渣中也可见这种颗粒。皮肤活检可见黑色素和含铁血黄素颗粒,约多数患者见到表皮基底细胞及汗腺中有继发于铁沉积的灰色素。

  7.糖耐量试验

  多异常血糖可以增高。转氨酶常增高,但肝功能也可正常。血浆中黄体生成素,卵泡刺激素和睾酮均减少。

  8.基因检测

  随着基因检测的出现,HC在无症状个体得到诊断将会非常常见。可以进行的基因检测有C282Y、H63D等,用于基因型临床诊断和一级亲属筛查。

  9.X线摄片检查

  手、腕或其他受累关节显示软组织肿胀。关节间隙狭窄、关节面不整和骨密度减低。骨质疏松及骨皮质囊肿也较常见。软骨钙化和关节周围韧带钙化是关节病的晚期表现。

  10.X线摄片胸部检查

  显示肺血管纹理增加或有胸膜渗出,可有心脏扩大。

  11.心电图检查

  约有30%病例有心电图异常,可出现房性或室性心律失常,期前收缩、室上性及室性心动过速、室性颤动、低电压或ST-T段异常等改变。

  12.心脏超声波扫描和心导管检查

  可证实有限制性心肌病。

  13.心脏X线动态摄影术

  可显示心室收缩振幅减少,是查明心脏受累情况的敏感方法。

  14.肝脏计算机断层扫描术(CT)检查和磁共振图像检查

  铁负荷过多的病例可显示肝密度增高,组织铁增加,敏感性提高。严重患者CT可见肝密度超过36CT单位。

  15.去铁胺试验

  肌注螯合剂去铁胺(去铁敏)500~1000mg(或10mg/kg)后,收集24h尿测铁含量。正常人<2mg/24h,肌缓解很好,可使尿铁排出量增加(>2mg/24h),HHC>10mg/24h。

  4诊断

  当出现典型症状,诊断应无困难,但不应当等待以至出现器官损伤的证据(如关节炎,糖尿病或肝硬化等)才做出诊断。这些并发症是难以逆转的,及早做出诊断对于预防严重的并发症,尤其是预防肝癌的发生是很重要的。目前尚无最有效的方法及早做出诊断。在无继发感染和并发肝癌的病例中,最简单和实用的筛选实验是血清铁(SI),血清铁蛋白、总铁结合力和转铁蛋白饱和度测定。SI大于32µmol/L(180µg/dl),转铁蛋白饱和度达60%或更高,或者有逐渐增高的趋势,若能排除其他原因,则为血色病纯合子的可能性极大。血清铁蛋白也是一个有用的筛选试验。对疑似患者进行去铁胺试验:去铁胺为铁螯合剂,肌内注射去铁胺10mg/kg后,正常人24h尿铁排泄量一般不超过2mg,而患者通常大于10mg。这一试验有助于间接窥视体内实质细胞中铁的含量,也有助于临床诊断。在肾功能减退及抗坏血酸(维生素C)缺乏可排泄减少。

  对无症状的患者及血色病患者的亲属,特别是30岁以前常无明显症状和体征,但血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度可轻度增高,肝脏活检可有含铁血黄素沉着,肝铁浓度小于100µmol/g干组织重量,肝铁指数常大于1.9,如血清铁蛋白正常,应对这组病例每年检测血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度一次。

  HLA的检查仅在患者的兄弟姐妹中确认无症状的其他血色病患者时才有价值。HLA基因型与先证者一致的兄弟姐妹即是本病的纯合子。他们应每2~3年查一次转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白,以确定何时出现铁储存过多,便于及时治疗。但HLA检查不宜用于普通人群的筛选检查,费用高且缺乏特异性。普通人群有许多拥有HLA-A3或HLA-B7抗原的正常人。以与h基因相连锁的HLA-A3为例,约有71%的患者有该抗原,如血色病发生率为4%。那么普通人群中的有3‰的人为拥有HLA-A3抗原的本病纯合子。普通人群中HLA-A3拥有者为28%,也就是说如果在普通人群中检测1000例HLA-A3,其中277例均是有该抗原的正常人,仅有3例是患者。在我国本病发病率极低的国家,不能用HLA检查进行筛选。由于血色病h突变基因未完全清楚,遗传学、分子生物学的检查尚不能用于早期诊断。

  5治疗

  目前尚无有效的根治疗法,常用的治疗措施包括去除体内多余的铁和对受损器官进行支持疗法。一旦确定为本病的患者应立即进行治疗,尽快减轻体内铁负荷,使体内铁含量达到正常或接近正常水平,这是延长生存期,使组织损害逆转的最好方法,常用的治疗方法如下:

  1.饮食方面

  HHC患者应该平衡膳食,多进食各种蔬菜水果、豆类、谷物、低脂奶制品;减少高铁食品摄入量,鱼类和家禽含铁量低于肉类和海产品;饮用茶和咖啡可以减少铁摄入量;尽量不饮酒或者少饮酒;避免补充铁离子、含铁复合维生素,不要补充锌和止咳糖浆;避免进餐时补充维生素C,可以在餐间饮用橙汁等维生素丰富果汁。海产品含有细菌,对HHC可能造成致命的感染,故应该仔细清洗炊具和海产品、海产品充分加工。用玻璃或者陶瓷而不是铁锅及不锈钢炊具。

  2.静脉放血

  减轻体内铁负荷的最主要的,有效措施是静脉放血疗法。一般每次可放血400~500ml,每周1~2次。每次放血约能去除200~300mg铁,每次排铁量以血中血红蛋白水平而异,每排出1g血红蛋白等于排铁3.4mg。1年中约可放血100单位(每单位200ml)。具体放血方案应视患者体内铁负荷程度不同而不同,每次放血前后,监测血清铁,血清铁蛋白与转铁蛋白饱和度。一般铁逐渐移除后血清铁蛋白会随之下降,而转铁蛋白饱和度仍维持高水平。当Hb降到<100g/L,血清铁蛋白<12g/L时应暂停静脉放血,以后可每3~4个月放血500ml维持治疗。

  3.铁螯合剂

  铁螯合剂或去铁剂是一种药物性防止或去除铁积聚的治疗方法,现已有100多种铁螯合剂,经体内及体外试验,其中临床上最常用的是去铁胺,静脉、肌内或皮下注射。口服吸收差,也可与静脉放血同用。

  4.并发症的治疗

  (1)糖尿病部分病例通过放血治疗可减轻症状。通过减肥,饮食控制,口服降糖药物及用胰岛素等综合治疗可取得疗效,但有时疗效较差。

  (2)心脏病变有报道部分伴有左心功能不全和快速心律失常者,去铁后可得到改善。但充血性心力衰竭和心律失常,特别是室性心动过速将是致命的。治疗方法与标准治疗方法相同。

  (3)性腺功能低下仅少数幸运者经彻底的放血治疗后垂体-睾丸-月经功能恢复正常。多数由于腺垂体纤维化,所导致的性功能低下为不可逆的。性功能不全用睾酮治疗可减轻症状,少数伴有贫血的男性患者用睾酮替代治疗后贫血改善。其他内分泌异常可视病情给予替代治疗。

  (4)关节病变用静脉放血和非皮质激素药物治疗后,1/3患者的关节痛好转,无变化或恶化者各占1/3。关节炎性改变仍持续存在。一些患者关节功能退化持续进展,需行全膝关节或全腰关节成形术以再造完整的功能。

  此外患者还应严格禁酒及尽量避免使用有肝毒性的药物。各种病因导致铁过多的患者预防感染也是很重要的。细菌在铁过多的环境中侵袭性和致瘤力大大提高,加上铁过多时可导致机体免疫功能低下,故易发生细菌感染。特别是不能进食未彻底煮熟的海洋贝壳类,因常有一种海洋菌(Vulnificus弧菌)附着,该菌在中度富含铁的环境中能迅速大量增殖导致致命的败血症。另外,少见的那尔仙(Yersinia)肠炎菌导致的腹膜炎和败血症亦有报道。

  5.支持疗法

  肝功能衰竭、心力衰竭、糖尿病、阳痿和其他继发性疾病的治疗类似于这些疾病常规的治疗方法。对于糖尿病宜使用胰岛素治疗,口服降糖药效果不佳。

  终末期肝病可用原位肝移植进行治疗。但是,除非首先纠正过多的铁储存,否则肝移植的结果不很乐观。已经有的数据表明与其他原因的肝移植相比死亡率高,原因与肝外铁离子沉积有关,肝移植后的死亡原因为感染和心血管并发症。

  治疗方法:肝肾阴虚夹瘀

  证候:面色黧黑,五心烦热,腰膝酸软,头晕目眩,口渴喜饮,便干尿赤,舌质红暗或有瘀

  斑、瘀点,脉细数。

  治法:滋补肝肾,活血化瘀。

  主方:左归饮合桃红四物汤加减。

  用法:

  加减:如肝脾肿大者可加莪术15g,生牡蛎20g,川贝10g,夏枯草15g。

  脾肾阳虚夹瘀

  证候:形寒肢冷,面色黧黑,腰膝酸软,精神不振,男子阳蒌早泄,或遗尿或尿少浮肿,或

  食少便溏,夜尿多,舌淡苔白,脉沉细无力。

  治法:温补脾肾,活血化瘀。

  主方:右归饮合失笑散加减。

  用法:

  加减:

  肝郁血滞

  证候:胁肋疼痛,痛有定处,入夜更甚,胁肋下或见症块,每因情志而增减,胸闷气短,饮

  食减少,嗳气频作。舌质紫暗,脉象沉涩。

  治法:舒肝理气,活血化瘀。

  主方:柴胡疏肝散合桃红四物汤加减。

  用法:

  加减:胁肋痛甚者加元胡12g;有症块者加莪术10g;食少纳呆者加炒三仙10g、鸡

  内金10g。

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